A hasnyálmirigy a gerinces szervezetek egyik leggyengébb filogenetikai mirigye. A hasnyálmirigy rudimentumai először a ciklostómákban jelennek meg, amelyek magukban foglalják az oroszlán és a mixin. A halakban a mirigy különállóan elhelyezkedő lebenyei a vékonybél középpontjában helyezkednek el, a kétéltűeknél a vékonybél egyértelműen elkülönül, a multilobuláris hasnyálmirigy a vékonybél proximális hurokjában helyezkedik el, és az epe csatorna áthalad a mirigyben, amelybe a hasnyálmirigy ürítőcsatornái többszörösek. A madarakban és hüllőkben a hasnyálmirigyet egyetlen szerv képviseli, saját főcsatornájával, amely a duodenumba áramlik. Az emlősökben a hasnyálmirigy nemcsak egyértelműen elkülönül, a sztróma rétegei az exokrin és az endokrin parenchyma által alkotott szegmensekre oszlanak, saját bisung csatornájúak.
Az emberi hasnyálmirigy, egy páratlan szerv, amely a bal epigasztikus régióban retroperitoneálisan található, három fő részből áll: a fejből, a testből és a farokból. A hasnyálmirigy parenchyma a duodenális endoderm két elszaporodásától származik: a hát és a ventrális. A dorsalis növekedés a duodenum hátsó falán egy személy intrauterin fejlődésének harmadik hetében jelenik meg. A bélfal és a máj csíra által kialakított sarokban az embriogenezis 4. hetében alakul ki a ventrális növekedés. A rudimentumok 6-7 héten keresztül közelednek egymáshoz, és egyetlen szervet alkotnak. A háti rügy a test és a farok alapját adja, és a ventrális rügy a mirigy fejét képezi. A szigetsejtek fejlődésének forrásaival kapcsolatban két szempont van: az első azt mondja, hogy a cambiális sejtekből (differenciálatlan ductális epithelium sejtek) származnak, és endodermális eredetűek. A második elmélet azt sugallja, hogy a szigetelőberendezések a diffúz endokrin rendszer más elemeihez hasonlóan migráns idegsejtek sejtjeiből alakulnak ki, így ektodermális eredetűek.
A hasnyálmirigy endokrin vagy intraszekréciós része a Langerhans-szigetek, amelyek 0,36 mm-ig terjedő sejtcsoportok, a béta-sejtek teljes mennyisége a teljes mirigy térfogatának 1,5% -a.
A Langerhans-szigetek összetétele négyféle sejtet tartalmaz, amelyek mindegyike nagyfokú differenciálódással rendelkezik, és az egyik vegyületet szintetizálja.
Az alfa-sejtek a szigetsejtek 20% -át teszik ki, és glükagont termelnek. A leggyakoribbak a béta-sejtek, amelyek az összes szigetsejt 60-80% -át teszik ki, és felelősek az inzulinszintézisért. A β-sejtek összetételében 2 altípus van. Az első béta-sejt altípust egy elektronikusan sűrű, kristályosított mag jellemzi, amely cinkionokat tartalmaz, és főleg inzulint tartalmaz. A második sejt altípus amorf tartalommal rendelkezik, és többnyire proinsulint tartalmaz. A delta sejtek a pancreatociták számának 5-10% -át képviselik és szomatosztatint szintetizálnak. A PP-sejtek az összes inzulociták 2-5% -át teszik ki, és két peptidet választanak ki: hasnyálmirigy-polipeptidet (PP) és vazoaktív bél peptidet (VIP).
Hasnyálmirigy morfológiája
A hasnyálmirigy szinte vízszintesen helyezkedik el az I - II ágyéki csigolyák szintjén. A hashártya mögött fekszik és elöl borítja. Jobbra, közel a nyombélhurokhoz, a mirigy legsúlyosabb része - a fej, majd a test, és a bal oldali rész a farok, elérve a lépet. A mirigy hossza általában 16-22 cm, súlya 70-90 g. A mentén elhelyezkedő mirigyszövet vastagságában áthalad a fő ürítőcsatornán, amely a közös nyájcsatornával együtt a duodenumba áramlik.
A hasnyálmirigy az artériás vért a hasnyálmirigy-nyombél artériából és a lép artériájának ágából kap. A mirigyek vénái vagy közvetlenül a portál vénájába nyílnak, vagy belépnek a lépcső vagy a kiváló mezenteriális vénába.
A szigetek vérellátása bőségesebb, mint az acináris szövet. A mirigy megőrzését a hüvely ágai és a szimpatikus idegek végzik, és a szigetek körüli idegplexusok vannak, és ezekből a plexusokból a szigetsejtek felületén idegszálak vannak.
A mirigy legtöbbjét egy zimogén szövet alkotja, amely a hasnyálmirigy-lé különböző összetevőit termeli, és a mirigy mintegy 1% -a az endokrin szövet - a Langerhans-szigetek. Kerek, ovális vagy szabálytalan alakú, 100-200 mikron átmérőjű, de néha jelentősen nagyobb. A mirigy 500 000-1 500 000 szigetet tartalmaz, és a mirigy farokában több mirigy van, mint a fejben.
Minden szigetet hengeres epithel sejtek alkotnak. Emberekben háromféle sejt van. Az egyik faj, a nem granulált úgynevezett delta sejtek lehetnek más szigetsejtek prekurzora. A másik két sejtfaj granulátumokat tartalmaz a citoplazmában. A sziget perifériájához közelebb vannak az alfa-sejtek. Nagyobbak, granulátumuk alkoholban oldhatatlan és savas festékekkel festett. E sejtek két típusa létezik, az argyrofil és a nemargyofil, és csak a második faj a glukagonképződés helye. Közelebb a sziget közepéhez számos béta sejt található. Ezek valamivel nagyobbak, mint az alfa-sejtek, a gabona alkoholban oldódik és alapfestékekkel festett. Az inzulin béta-sejtekben termelődik. A hasnyálmirigy harmadik hormonjaként kialakuló lipokain nem a szigeteken, hanem a kis ürítőcsatornák epitheliumában keletkezik.
Elektronmikroszkópos módszerrel megállapítottuk, hogy az alfa-granulátumok minden állatban egyenletesen kerekek és homogének, a béta-granulátumok különbözőek: patkányokban kerekek és inhomogének, a téglalap alakú kutyák, szabálytalan alakú tengerimalacokban; emberekben egyes granulátumok kerekek és egy vagy több membránzsákban vannak elhelyezve, a profilban lévő egyéb szemcsék téglalap alakúak. A különböző állatfajokban lévő béta-granulátumok különböző formái nemcsak az inzulin kémiai összetételének különbségeitől, hanem a polimerizáció mértékétől, a molekulák térszerkezetének különbségétől vagy annak a fehérje szerkezetétől, amelyhez az inzulin granulátumban van kombinálva.
A béta-sejt egy nagyon összetett szerkezet, amelyet egy folyamatos plazmamembrán határol. A sejtek között a tér nagyon kicsi, és helyeken megszakad egy cementezőszer. A sejtmagokat egy kettős membrán veszi körül, amelyben a pórusok láthatóak. Maguk a béta granulátumok membránzsákokban vannak elhelyezve, és általában egy kis tér van a granulátum (inzulin) és a zsák falai között. A mitokondriumok szétszóródnak a citoplazmában. A Golgi készülék finom membránzsákokban van elhelyezve, a mag közelében. A többi citoplazma gazdag ergastoplasmában, amely két lemezből áll, amelyek a külső felületeken található ribonukleoprotein granulátum formájában vannak. A béta-sejtmembrán és a kapilláris endothelium között egy olyan tér marad, amelyben gyakran láthatók fibroblasztok és idegszálak. A szigethajók endotéliuma hasonlít más endokrin mirigyek endotéliumára, mivel nagyon vékony a helyeken, és ezeken a helyeken az endoteliális sejtek citoplazma szinte teljesen eltűnik, így a sejtmembránok majdnem egymással szomszédosak. Az endothelium mindenütt folyamatos, nincs pórusai.
A béta granulák inzulint tartalmaznak, amelyek a granulátumból a véráramba való átjutáshoz át kell haladniuk a granulátumot körülvevő membránzsákon, a béta-sejt plazmamembránján és az endothelium két fő membránján.
Az inzulinképződés mechanizmusát patkányokon elektronmikroszkóppal követjük. Kezdetben a béta sejtben a lemez alakú ergastoplasma vesikulárisvá válik vagy zsákokat képez ribonukleoprotein granulátumokkal a külső felületen. Ezen szerkezeteken belül egy amorf anyag (inzulin prekurzor) halmozódik fel, amely fokozatosan különálló, sűrű béta-granulátumokat képez. Ezután már nem határozzák meg a zsákok külső felületén lévő ribonukleoprotein granulátumokat, és a béta-granulátumok ezekben a zsákokban helyezkednek el. Amikor inzulin szabadul fel a béta sejtekből, a granulátumok a zsákokkal együtt mozognak a sejtfelszínre, és ott szabadulnak fel. Az extracelluláris térben a granulátumok feloldódnak és az inzulin átjut az endotheliumba a vérbe. A zsákok fennmaradó részeit a cellák felületén kis mélyedésekként tároljuk.
CUKOR DIABETEK
A PANCREAS ENDOKRIN FUNKCIÓ MORFOLÓGIA ÉS FÜSIOLÓGIA
A hasnyálmirigy egy páratlan szerv, amely retroperitonealisan található és emésztőenzimeket (exokrin részt) és különböző hormonokat (endokrin részt) szekretál. A hasnyálmirigy endokrin részét a szigetek jelentik, amelyeket 1869-ben P. Langerhans írott le. A hasnyálmirigy-szigetek (Langerhans-szigetek) diffúz módon oszlanak el a hasnyálmirigy exokrin parenchimájában, a teljes térfogat 1-1,5% -át teszik ki, átmérője 50-400 mikron (a szigetek nagy része 200 mikron átmérőjű). Egy felnőtt hasnyálmirigyében 240-360 ezer - 2 millió sziget van.
Az embriogenezisben a hasnyálmirigy a duodenum két kiálló részéből alakul ki: egyikből fej és a hasnyálmirigy teste és farka. A patkányok hasnyálmirigyében kialakuló szigetecskék kialakulása a 10. napon történik, és a 11. napon az inzulint határozzák meg, amelynek szintje viszonylag stabil marad a 12. és 14. nap között, majd (14-20). nap) az inzulin mennyisége drámai mértékben nő. A 11. fejlődési napon a glukagon is kimutatható, és szintje több tucatszor magasabb, mint az inzulin.
Az endokrin és exokrin hasnyálmirigy szövetek az embrionális hasnyálmirigy epitéliumból alakulnak ki. Azok a mechanizmusok, amelyek megkülönböztetik ezt a szöveget a sav és a sziget között, nem teljesen ismertek. A mesenchymális szövetből izoláltunk egy faktorot, amely stimulálja a DNS, az RNS és a fehérjeszintézist az embrió hasnyálmirigy epitéliumában, és nyilvánvalóan szabályozza a hasnyálmirigy-epitélium szaporodását és differenciálódását akusztikus szövetekbe és B-sejtekbe.
Az endokrin sejtekről úgy gondolják, hogy az endodermális eredetű hasnyálmirigy-csatornákból fejlődnek ki. Néhány kutató azonban úgy véli, hogy a gyomor-bélrendszer hasnyálmirigy- és kromaffinsejtjei a neurális címerből származnak, amely a fejlődés kezdeti szakaszaiban a bélcső elülső szegmensébe költözött.
A hasnyálmirigy-szigeteket a kapillárisok bőségesen vérrel szállítják, amelyek szinuszos hálózatot alkotnak. A szigeteken észlelt idegszálak közül mind a kolinerg, mind az adrenerg ideg elemeket azonosították. A szimpatikus idegrendszer stimulálása gátolja az inzulin szekrécióját, és a paraszimpatikus hatás növeli az inzulin szekrécióját.
A szigetsejtek szekréciós granulátumokat tartalmaznak, amelyeket membránok veszik körül. A szigetsejtek mitokondriumai az acináris sejtek mitokondriumához viszonyítva viszonylag kisek. A Golgi komplex a mag közelében helyezkedik el, durva endoplazmatikus retikulum és poliszómák szétszóródnak a citoplazmában, viszonylag kevés lizoszómák és egy cső alakú mikrovilláris rendszer látható, ami fontos a hormon sejtből történő felszabadításának folyamatában.
A Langerhans szigeteit a következő sejttípusok képviselik: a, b, d, g, f vagy PP. Az A-sejtek a szigetecskék sejtösszetételének 20–25% -át teszik ki, és a glükagon képződésének helye. Emberekben és tengerimalacokban szinte egyenletesen helyezkednek el a sziget teljes területén.
A szigetsejtek fő száma (75-80%) B-sejtek, amelyek az inzulin szintézisére és lerakódására szolgálnak. Ezek a sejtek téglalap alakú granulátumokat tartalmaznak, amelyeknek amorf anyaggal körülvett kristályos mátrixa van.
a d-sejtek a szomatosztatin kialakulásának helye. A humán hasnyálmirigy elektronmikroszkóppal nagy kerek szekréciós granulátumok láthatók benne, amelyek eltérnek az a- és b-sejt granulátumtól.
Az elektronmikroszkóppal olyan típusú d-sejteket tárunk fel, amelyek kisebb granulátumokat tartalmaznak és G-sejteknek nevezik. Úgy gondolják, hogy a gasztrin képződésének helyét szolgálják, és nem tartalmaznak szekréciós granulátumot, citoplazmájuk endoplazmatikus retikulumot és mitokondriumot tartalmaz.
Emellett az úgynevezett E-sejteket detektálják a hasnyálmirigy-szigeteken, amelyek viszonylag nagy, nem-állandó granulátumokat tartalmaznak, amelyek egyértelműen különböznek az a-, b- és d-sejtek szekréciós granuláitól az elektronmikroszkópos vizsgálatokban.
A kutyák hasnyálmirigy-szigetein F-sejteket detektálnak, amelyek szekréciós granulátumai különbözőek - kerektől a veséig -, és eltérnek a fent leírt sejtek szekréciós granulátumától.
Elektronmikroszkópos és immunocitokémiai technikák alkalmazásával kimutatták, hogy az F-sejtek a hasnyálmirigy-polipeptid, a kolecisztokinin antagonista helyének a helye. A humán hasnyálmirigy-szigetek F-sejtjei vagy PP-sejtjei kisebb, mint az a-, b- és d-sejt-granulátumok. Ezek a sejtek a Langerhans-szigetek perifériáján helyezkednek el, és a hasnyálmirigy-csatornák exokrin és epiteliális sejtjei között is kimutathatók.
Tehát a hasnyálmirigy szigetein lévő fő 4 típus - a, b, d és PP sejtek mellett - gasztrint, vasoaktív bél peptidet (VIP), thyroliberint, somatoliberint tartalmazó sejteket detektálunk. Ezeknek a sejteknek a száma a szigeten elhanyagolható, azonban bizonyos körülmények között ezek a hormonok bőségesen szekretáló adenomák képződésének forrásaként szolgálhatnak. Ez egy megfelelő jellegzetes patológia kialakulásához vezet (Zollinger-Ellison szindróma, hasnyálmirigy-kolera szindróma vagy Werner-Morrison-szindróma, akromegália).
Az inzulin. Hosszú ideig úgy vélték, hogy az inzulin felfedezése a kanadai tudósok közé tartozik, F. Banting és C. Best, akik kivonatot kaptak a kutyák hasnyálmirigyéből, amelyek kiküszöbölték a hiperglikémiát és a glükózúrát. Az eredményeket 1921. december 30-án jelentették be az amerikai Fiziológusok Társaságának találkozóján és az általuk kapott hasnyálmirigy kivonatot 1922. január 1-jén egy 14 éves fiúnak, Leonard Thompsonnak, aki cukorbetegségben szenvedett, és Toronto központi kórházában volt. Az ilyen kezelés hatása azonban nem volt. Ezt követően a hasnyálmirigy kivonatát J. Collip új technológiával állította elő, és 1922. január 23-án ugyanaz a páciens került alkalmazásra, amelyet a vércukorszint csökkenése kísért. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit 1922 júliusában tették közzé. Egy évvel később kereskedelmi inzulin készítményeket állítottak elő, amelyeket diabéteszes betegek kezelésére használtak. Majdnem fél évvel (1921 augusztus), mielőtt a kanadai tudósok beszámoltak az inzulin felfedezéséről, a francia folyóirat közzétette N. Paulescu román tudós munkáját, aki pancreinnek hívta a hasnyálmirigy kivonatát, és először kimutatta, hogy amikor egy hasnyálmirigy kivonat injekciót adtak be az állatok vérébe csökkent a vércukorszint a vizeletben. F. Sanger és mtsai. (1953) az inzulin kémiai szerkezetét megfejtette.
Az inzulin egy kétláncú polipeptid, amely 51 aminosavmaradékot tartalmaz. A-lánc 21 aminosav maradékot tartalmaz, b-lánc - 30. Mindkét láncot két diszulfidhidak kötik össze a C7-es és az A7-es, B19-es és A20-as pozíciókban lévő ciszteinmaradékokon (27. ábra).
27. ábra: A humán inzulin szerkezete.
Ezenkívül az a-láncnak van egy másik diszulfidhídja, amely összeköti a cisztein-maradékokat az A6-11 pozíciókban.
A mai napig az inzulinmolekulában lévő aminosavmaradékok szekvenciáját több mint 25 állatfajban vizsgálták. A humán inzulin és a sertés a legközelebbi szerkezettel rendelkezik, és csak egy aminosavval különböznek egymástól a B30 pozícióban. A humán inzulinban ebben a helyzetben treonin és sertés inzulin - alanin van.
Különböző típusú inzulinok nemcsak az aminosav-összetételben, hanem a helikálisan is különböznek, ami meghatározza a hormon másodlagos szerkezetét. Nehézebb a tercier szerkezet, amely olyan területeket (központokat) képez, amelyek felelősek a hormon biológiai aktivitásáért és antigén tulajdonságaiért. Az inzulin molekula belső szerkezete fontos a receptorával való kölcsönhatás és a biológiai hatás megnyilvánulása szempontjából. A röntgenvizsgálatok kimutatták, hogy a kristályos cink inzulin hexameregysége három dimerből áll. Az inzulin dimereket a B24 és B26 peptidcsoportok közötti hidrogénhidakkal kristályokba kapcsoljuk.
Az oldatban az inzulin molekulák könnyen aggregálódnak, ami a hőmérséklet, a pH és a cinktartalom függvénye. A kristályos inzulin általában 0,3-0,6% cinket tartalmaz. Az inzulin molekulatömege körülbelül 6 kDA, lúgos pH-értékkel és körülbelül 12 kDa-val, savas értékkel. Ha cinket adunk hozzá, a molekulák összesített formái. 50-300 kDa.
Az inzulint a hasnyálmirigy b-sejtjei szintetizálják. Az ezt a folyamatot szabályozó gén a 11. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. D. Steiner et al. (1967-1969) kimutatták, hogy a bioszintézis folyamatában először egy proinzulin molekulát képez, amelyből az inzulin molekula és a C-peptid hasít (28. reakcióvázlat).
28. reakcióvázlat. A proinsulin inzulinná történő átalakítására szolgáló reakcióvázlat.
A proinzulin szintézise a durva endoplazmatikus retikulum riboszómájában történik. Bizonyítottuk, hogy a bioszintézis folyamatában először képződik a preproinsulin.
A mikroszómákban lévő pre-inzulin nagyon gyorsan proinsulinná válik, amelyet a tartályokból a Golgi komplexbe szállítanak. A Golgi komplexum kezdetétől az érkezéséig tartó időszak körülbelül 20 perc. A Golgi-komplexben az inzulin átalakul. Ez egy illékony reakció, amely 30-60 percet igényel.
A proinsulin inzulinná történő átalakítása kétféle proteolitikus enzim (specifikus peptidáz): tripszinszerű enzim és karboxipeptidáz B részvételével történik, amely szükséges a C-terminális fragmens hasításához, ami egy proinsulin-1 közbenső forma kialakulását eredményezi, amelyben a C-peptid elkülönül a-lánc terminális csoportja. A proinsulin egy másik formája (II-es intermedier), ahol a C-peptid elkülönül a b-lánc C-terminálisától. Az (I) közbenső termék képződése akkor következik be, amikor két aminosavat (arginint és lizint) hasítunk az a-láncból, és a II. Intermedier akkor fordul elő, ha két aminosavat (arginin és arginin) hasítunk a b-láncból. Emberekben az inzulin képződése a proinsulinból elsősorban az (I) közbenső termék képződésén keresztül történik. A proinsulin-molekula (arginin-lizin és arginin-arginin) ezen részei fokozott érzékenységet mutatnak a proteázok hatására, aminek következtében a proinsulin inzulinvá alakul, és az inzulin és a C-peptid ekvimoláris arányban van.
A szekréciós granulák proinsulint, I és II köztitermékeket, inzulint, C-peptidet és cinkionokat tartalmaznak, és amikor a granulátum érett, a proinzulin mennyisége csökken, és az inzulin mennyisége növekszik a cinkion kristályokkal való kölcsönhatásban. Az utóbbiak lokalizálódnak a granulátum közepén, és a hasnyálmirigy morfológiai vizsgálata során meghatározzák a megnövekedett elektronsűrűséget. A C-peptid a szemcsék perifériáján helyezkedik el. Megállapítást nyert, hogy a hasnyálmirigy szigeteiben található cink nagy része a granulátumban van, és az inzulinszekréció során felszabadul. Az inzulin és a C-peptid (94%) mellett proinsulin és I és II köztitermékek (kb. 6%), valamint az „érett” szekréciós granulátum cinkionjai vannak. A hasnyálmirigy szigeteiben található cink nagy része a granulátumban van, és amint azt fentebb említettük, az inzulin szekréció során szabadul fel.
Az inzulin szekréciót emiocitózissal végzik: a granulátumok b-sejtmembránra történő migrációját, a granulátumnak a sejtmembránnal való összekapcsolását, a membrán oldódását az érintkezési helyen, és végül a granulátum emocitotikus extrudálását - a granulátum tartalmának törése. Ezt a granulátranszportot a sejtmembránra a mikrotubulus-villas rendszer végzi. A mikrotubulusokat fehérje (tubulin) alegységek polimerizációjával alakítják ki, és számos sejttípusban a polimerizáló tubulusok dinamikus egyensúlyban vannak az alegységeik medencéjével. A cAMP és a kalciumionok, amelyek befolyásolják az inzulin szekrécióját, megváltoztatják az alegységek és a mikrotubulusok (mikrotubulusok) közötti egyensúlyt a mikrotubulusok polimerizációs irányában. Lehetséges, hogy ez a cAMP hatása a mikrotubulus rendszerre a mikrotubulusfehérjék foszforilációján keresztül történik. A mikrotubulusok képesek megállapodni és pihenni, és a granulátumokat a plazma membrán felé mozgatni.
A mikrotubulus-villas rendszer részét képező mikrovillák (mikroszálak) a sejt perifériáján helyezkednek el, közel a plazmamembránhoz. Amikor az inzulint tartalmazó szemcsék közelednek a mikrovillamembránhoz, akkor azt beborítja és a sejtmembránhoz hozza, elvégzi a membrán egyesítésének és feloldásának folyamatát az érintkezési ponton, ezáltal megkönnyítve az extrudálási folyamatot - a granulátum ürítése, kifelé kifolyása. A közeg fizikai tulajdonságainak változása miatt a cinket eltávolítják és a kristályos inzulin oldódik. Az inzulinszekréció mechanizmusát a 29. ábrán mutatjuk be.
29. ábra: Az inzulin-bioszintézis és a béta-sejtek szekréciós mechanizmusa.
A szekréciós granulátumban található fehérje (inzulin, C-peptid és proinsulin) biológiai aktivitása és a létezés időtartama különbözik. Így az inzulin felezési ideje 3-10 perc, C-peptid - körülbelül 30 perc, proinsulin - körülbelül 20-23 perc. Ha a biológiai aktivitás 100% -nak tekinthető, akkor a proinzulin 10% -os aktivitással rendelkezik, az I-es közbenső termék körülbelül 25% -kal, a C-peptid pedig ilyen. A fentiekben felsorolt biológiai anyagok biológiai aktivitásának kiértékeléséhez rendelkezésre álló módszerek valóban azt mutatják, hogy a C-peptid a proinsulin molekula biológiailag inaktív része. Az utóbbi években azonban kimutatták, hogy az inzulin-függő diabéteszben szenvedő betegek kezelésére szolgáló C-peptid inzulinnal együtt a cukorbetegség vaszkuláris szövődményeinek stabilizálódásához és az új angiopátia megnyilvánulásához vezet. A proinsulin inzulinná történő átalakulásának megsértése esetén (a megfelelő proteázok elégtelensége) nagy mennyiségű proinsulin áramlik a keringésbe, amelyhez a különböző súlyosságú, a cukorbetegségig terjedő szénhidrát anyagcseréje is sérülhet.
Az inzulin hatásmechanizmusa. A szervezet gyakorlatilag minden szövetében az inzulin befolyásolja a szénhidrátok, zsírok, fehérjék és elektrolitok anyagcseréjét, növelve a glükóz, fehérje és egyéb anyagok szállítását a sejtmembránon keresztül. Az inzulin biológiai hatást fejt ki a sejtek szintjén egy megfelelő receptoron keresztül.
Az inzulinreceptor egy tetramer fehérje szerkezet, amely a sejtmembrán szerves része. Számos tanulmány kimutatta, hogy a receptor két alegységet tartalmaz, amelyek mindegyike szintén két részből áll. Az a-alegység polipeptidláncja 719 aminosavból áll, molekulatömege pedig 135 000 D. A b-alegység 620 aminosav-maradékot tartalmaz, és molm-et tartalmaz. 95000D.
A receptor három fő funkciót hajt végre: 1) nagy specifitású, felismeri az inzulin kötődésének helyét a molekulában, és az utóbbival integrálódik; 2) közvetíti a megfelelő jel továbbítását az intracelluláris metabolikus folyamatok aktiválására; 3) a hormon receptor komplex endocitózisa (a sejt belsejébe merülve), ami az inzulin lizoszomális proteolíziséhez vezet, és az alegység egyidejűleg visszatér a sejtmembránra.
A hormonoreceptor kölcsönhatását a receptor a-alegysége hajtja végre, amely kötőhelyeket tartalmaz; A b-alegység tirozin-kináz aktivitással rendelkezik, amely az inzulin hatására az a-alegységhez való kötődése után emelkedik.
Az inzulin receptor szintéziséért felelős gén a 19. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. Az inzulin mRNS-receptorának felezési ideje (létezése) 2 óra.
Az elektronmikroszkópos vizsgálatok azt mutatták, hogy az inzulin sejt receptorhoz való kötődése után az egész komplexet a citoplazmába merítik, eléri a lizoszómákat, ahol elpusztul. Magának a receptornak a felezési ideje 7-12 óra, de inzulin jelenlétében 2-3 órára csökken, a lizoszómákban az inzulin-receptor komplex proteolitikus enzimek hatására disszociál, és a receptor visszatér a sejtmembránra (transzfer funkció). Mielőtt a receptor lebomlik, ideje, hogy többször mozogjon a membránról a lizoszómákra és vissza (a receptor újrahasznosítása).
A transzmembrán jelátvitel és az inzulin hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Ha a cAMP másodlagos hírnök számos polipeptid hormonhoz, az inzulin hatásátviteli mechanizmusa sokkal bonyolultabb, és ebben az eljárásban az inzulin receptor protein kináz fontos szerepet játszik, ami katalizálja a foszfátcsoportok ATP-ből a hidroxil-aminosav-maradékokba történő transzfert.
Az inzulin és a receptor kölcsönhatása a protein-kináz C aktivitásának növekedéséhez, a receptor tirozinmaradékok foszforilációjához és a receptor későbbi önfoszforilációjának stimulálásához vezet. Ezenkívül az inzulin kölcsönhatása a receptorhoz specifikus foszfolipáz C stimulációjához, a glikozil-foszfatidil-inozit hidrolíziséhez és két második kötőanyag kialakulásához vezet: inozitol-trifoszfát és diacil-glicerin. Az inozitol-trifoszfát felszabadítja a kalciumot az endoplazmatikus retikulumból. A diacil-glicerin a kalmodulinra és a protein-kináz C-re hat, amely foszforilálja a különböző szubsztrátokat, ami a sejtrendszerek aktivitásának változásához vezet.
Az inzulin fő hatása, hogy fokozza a glükóz transzportját a sejtmembránon keresztül. Az inzulin stimulálása a sejtekben a glükóz sebességének növekedéséhez vezet 20-40-szer. A glükózt a sejtmembránon keresztül fehérje transzporterek szállítják. Inzulinnal stimulálva a plazmamembránokban a glükóz transzport fehérjék 5–10-szeresére emelkednek, míg az intracelluláris medencében 50-60% -kal csökken. Az ATP formájában szükséges energiamennyiség főként az inzulin receptor aktiválásához szükséges, nem pedig a fehérje transzporter foszforilációjához. A glükóz-szállítás stimulálása 20–30-szorosára növeli az energiafogyasztást, míg a glükóz transzporterek mozgatásához csak kis mennyiségre van szükség.
A glükóz transzporterek áthelyezése a sejtmembránra az inzulin és a receptor kölcsönhatása után néhány percen belül történik, és az inzulin további stimuláló hatása szükséges a transzporter fehérjék újrahasznosításának felgyorsításához vagy fenntartásához.
A glükóz transzporterek két osztályát azonosították: a Na + -glükóz cotransportert és a saját glükóz transzportereink öt izoformáját (G. Bell et al., 1990). E szerzők adatai szerint a Na + -glükóz cotransportert vagy a szimulátort a vékonybél speciális epithelialis cirkulált sejtjei és a vesék proximális tubulusai fejezik ki. Ez a fehérje aktívan szállítja a glükózt a bél lumenéből vagy a nefronból a koncentráció gradienséhez, a glükóz kötődésével azokhoz a nátriumionokhoz, amelyeket a koncentrációs gradiens alatt szállítanak. A Na + -koncentrációs gradienst az aktív nátrium-transzporter-protein fenntartja a határolt sejtek felületén keresztül membránhoz kötött Na +, K + -függő ATP-ázon keresztül. E fehérje molekula - a transzporter 664 aminosavból áll - szintézisét a 22. kromoszómán található gén kódolja.
A glükóz hordozók második osztályát saját glükóz transzporterei képviselik. Ezek olyan membránfehérjék, amelyek az összes sejt felületén helyezkednek el, és megfelelő diffúzióval, vagyis a diffúzióval transzportálják a glükózt a koncentrációs gradiens alatt. passzív szállítással, amelyben a sejt bilipid membránján áthaladó glükóz transzlokáció a membránhoz kötött transzportfehérjével gyorsul. A glükóz transzporterek elsősorban glükózt nem csak a sejtbe, hanem a sejtből is szállítják. A II. Osztályú transzporterek szintén részt vesznek a glükóz intracelluláris mozgásában. A glükóz abszorbeálódik a bél vagy a nefron lumenjére néző epiteliális sejtek felületén a Na + -glükóz-transzporter alkalmazásával.
A glükóz transzporterek expresszióját szabályozó tényezők az inzulin, növekedési faktorok, orális gyógyszerek, amelyek csökkentik a cukor, a vanádium, a glükokortikoidok, a cAMP, az éhezés, a sejtek differenciálódása és a protein kináz C szintjét.
A GLUT-1 (eritrocita típus) az első klónozott fehérje transzporter. A fehérjét kódoló gén az I. kromoszómán helyezkedik el. A GLUT-1 sok szövetben és sejtben expresszálódik: vörösvértestek, placenta, vese, vastagbél. K. Kaestner és mtsai. (1991), a GLUT-1 és a GLUT-4 szintézisét adipocitákban a cAMP transzkripciós módon szabályozza kölcsönös módon. Ezzel együtt a GLUT-1 izomzatban történő expresszióját az N-kapcsolt glikoziláció gátlása ösztönzi (F. Maher, L. Harrison, 1991).
A GLUT-2-et (máj típus) csak a májban, a vesében, a vékonybélben (basolaterális membrán) és a hasnyálmirigy b-sejtekben szintetizálják. A GLUT-2 molekula 524 aminosav maradékot tartalmaz. A proteint kódoló gén a 3. kromoszómán helyezkedik el. A GLUT-2 mennyiségének vagy szerkezeti alakjának változása a b-sejtek glükózra való érzékenységének csökkenését okozza. Ez a II. Típusú diabetes mellitusban fordul elő, amikor a vese proximális tubulusaiban a GLUT-2 expresszióját indukáljuk, a GLUT-2 mRNS mennyisége 6,5-szeresére emelkedik, és a GLUT-1 mRNS mennyisége a norma 72% -ára csökken (JH., 1991).
A GLUT-3 (agyi típus) számos szövetben expresszálódik: az agy, a placenta, a vese, a magzati vázizomzat (a fehérje szintje a felnőtt vázizomzatban alacsony). A GLUT-3 molekula 496 aminosavból áll. A fehérjét kódoló gén a 12. kromoszómán található.
A GLUT-4-et (izom-zsír-típusú) olyan szövetekben találják, ahol a glükóz-transzport gyorsan és jelentősen megnövekedett az inzulin-expozíció után: csontváz fehér és vörös izmok, fehér és barna zsírszövet, szívizom. A fehérje molekula 509 aminosavból áll. A GLUT-4-et kódoló gén a 17. kromoszómán található. A sejtes inzulinrezisztencia fő oka az elhízásban és a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban (NIDD), W. Garvey és mtsai. (1991), a GLUT-4 szintézisének elő-transzlációs gátlása, azonban az I. és II. Típusú izomrostokban az elhízással és a csökkent glükóz toleranciával rendelkező betegeknél az I és II típusú izomrostok tartalma megegyezik. Ezeknek a betegeknek az inzulin izomrezisztenciája valószínűleg nem kapcsolódik a GLUT-4 számának csökkenéséhez, hanem funkcionális aktivitásuk vagy transzlokációs rendellenességük változásával.
A GLUT-5 (bél típusú) a vékonybélben, a vesében, a vázizomban és a zsírszövetben található. Ennek a fehérjének egy molekula 501 aminosavból áll. A fehérjeszintézist kódoló gén az 1. kromoszómán található.
Az inzulin és a receptor közötti kölcsönhatás után a hormon receptor komplexet bejuttatjuk a sejtbe. Ez az eljárás magában foglalja a membrán helyének invaginációját, ahol az inzulin-receptor komplexet csoportosítjuk, és egy pinocitotikus vezikulum képződését, amely leválik a membránból és belép a sejtbe. Az eljárás illékony, és az elnyelt hormon receptor komplex mennyisége arányos a plazmamembránhoz kötött inzulin mennyiségével. Ez azt jelzi, hogy az integráció a folyamat meghatározó és ellenőrző pontja. Általában az endocitikus vezikulum a Golgi komplexben található lizoszzómákkal kombinálódik, ahol a hormon receptor komplex lebomlik, és a receptor hasad, ami visszatér a sejtmembránhoz. Az inzulin receptorok újrahasznosításának, a glükóz hordozó fehérjék áthelyezésének és keringésének folyamata számos közös jellemzővel rendelkezik. Különösen egy bizonyos mennyiségű energia szükséges ahhoz, hogy ezeket a szubsztrátumokat mindkét irányban mozgassuk, az újrafeldolgozás teljes ciklusa 5-10 percig tart, és e folyamatok intenzitása csökken az inkubációs közeg hőmérsékletének csökkenésével.
A receptorral kapcsolatos hormon és az inzulin által kiváltott receptor-koncentráció csökkenése (az úgynevezett szabályozott csökkenés jelenség, vagy a szabályozás) egymással összefüggő folyamatok. Az inzulin-receptor komplexek bevezetésének sebessége, lebomlása és újrahasznosítása, a membrán szerkezetébe való újbóli beilleszkedés, valamint a szintézis sebessége dinamikus egyensúlyi állapotot mutat. Ezt támasztja alá az a tény is, hogy az inzulin koncentrációja, amely szükséges a receptorok koncentrációjának csökkentéséhez, fordítottan arányos a sejtbe történő hormonbevitel nagyságával és sebességével; olyan körülmények között, amelyek a receptorok számának csökkenését okozzák, a sejtekben a pinocitózis sebessége nő.
Az inzulin hatását a receptor a-alegységével való kombinálásával kezdjük. Az inzulin-receptor komplex kialakulása az inzulin számos biológiai hatásának további megnyilvánulása. Az inzulin kötődése a receptorhoz önfoszforilációhoz vezet a receptor protein kináz részvételével, amely az inzulin-receptor komplex abszorpciója előtt vagy alatt jelentkezik. Így a foszfolipáz C-t tartalmazó aktivált receptor hozzájárul a membránfoszfolipidek (glikozil-foszfatidilinozitol) hidrolíziséhez, az inozit-trifoszfát és a diacil-glicerin képződésével együtt. Az aktivált receptor más fehérjék szekvenciális foszforilációjának láncát váltja ki, beleértve a szerin kináz aktivitást is. Lehet kölcsönhatásba lépni a GTP-kötő fehérjékkel vagy a cAMP-sel, ami a foszforiláció / defoszforiláció aktiválásához vezet, stimulálja a foszfodiészterázt, csökkenti a protein-kináz aktivitását, ami a sejtmembrán funkciójának megváltozását eredményezi.
Ugyanakkor az inzulin-receptor komplexnek a sejtbe történő bejuttatásának folyamata befolyásolja az endoplazmatikus retikulumot, aktiválva a glükóz transzporter fehérjék keringését a sejtbe. Ugyanez a komplex kölcsönhatásba lép a mikroszómákkal, a lizoszómákkal és a nukleáris szerkezetekkel. A disszociáció után a receptor visszatér a sejtmembránhoz, és az inzulin aktiválja a nukleáris fehérjék defoszforilációjának folyamatát, megváltoztatja az mRNS metabolizmust, ami a fehérje szintézisének növekedéséhez és az inzulin biológiai hatásának más „késői” hatásához vezet.
A legtöbb inzulin metabolizálódik a májban, és egy szakaszban a portálvénából származó hormon 40-60% -a benne marad.
Az inzulin mintegy 40% -át (egyes szerzők szerint 15-20%) a vesék inaktiválják. Meg kell jegyezni, hogy a veseelégtelenségben az inzulin felszívódása és lebomlása a veséknél 9-10% -ra csökken, ezért a veseelégtelenségben szenvedő diabeteses betegeknél az inzulinszükséglet csökken. A vesék szerepe az exogén inzulin inaktiválásában nagyszerű, mivel az inzulin az injekciós helyről felszívódik, és belép a vérellátás és a vese nagy körébe, és az endogén inzulin először a májba kerül, és csak egy kisebb része kerül a nagy keringésbe és a vesébe. A vesékben az inzulint a glomerulusokban szűrték, és a proximális tubulusokban a proteolitikus enzimek majdnem teljesen felszívódnak és megsemmisülnek, az inzulin endoszomális-lizoszomális inaktivációja a vese tubulusokban gyakorlatilag hiányzik.
A szénhidrát anyagcsere állapotát a receptorok száma és az inzulinnal való kötődési képesség határozza meg. Így adipocitákban, akár 50 000 receptor sejtenként, hepatocitákban, akár 250 000, monocitákban és eritrocitákban, nagyságrenddel kevesebb.
A b-sejtek feladata az energia homeosztázis fenntartása a szervezetben, és ezeknek a sejteknek az energia receptorai minimális eltéréseket észlelnek a kalória molekulák vértartalmának változásaiban, amelyek magukban foglalják a glükózt, aminosavakat, keton testeket és zsírsavat. A D-glükóz, az L-aminosavak, a keton testek és a zsírsavak fiziológiai koncentrációja stimulálja az inzulin szekréciót, míg a metabolitok (laktát, piruvát, glicerin) nem befolyásolják. Hangsúlyozni kell, hogy a keton testek, zsírsavak és aminosavak serkentő hatása a glükóz bizonyos (szubimuláló) szintjén fordul elő, és ezzel összefüggésben helyesebb lenne ezeket az anyagokat a glükózfüggő inzulin-szekretagógoknak nevezni.
A vérszérum glükóz tartalma a folyamatosan változó folyamatok állapotának tükröződése, amelyek az inzulin folyamatos ellenőrzése alatt állnak: a szövetek glükóz felhasználása és a véráramba jutó glükóz.
A gyomor-bélrendszerből a vérbe belépő glükóz hozzájárul az inzulin jelentősebb felszabadulásához a hasnyálmirigy b-sejtjeiből, és természetesen a vérszérum magasabb szintjéhez képest, ugyanazon glükózmennyiséghez viszonyítva, de intravénásan. Ez a különbség az inzulin felszabadulásában, ugyanazon glükózmennyiségre adott válaszként, annak a ténynek köszönhető, hogy a gyomor-bélrendszerbe belépő glükóz nemcsak a vérszint növelésével, hanem a gyomor-bélrendszer számos hormonjának kiválasztásával is aktiválja az inzulin szekrécióját: szekretin, pancreozimin, glükagon, gyomor-gátló polipeptid, glükóz-függő inzulinotróp peptid.
A fehérjék és az aminosavak szintén stimulálják az inzulin felszabadulását. Az aminosavak közül az arginin és a lizin az inzulin-szekrécióra a legerősebb.
Az inzulin szekréciójának szabályozásában fontos szerepet kapnak más tényezők - a szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszer, a növekedési hormon hormon, a mellékvesekéreg hormonok, a placentális laktogén, az ösztrogén stb.
Az inzulin szekréció a glükózstimuláció hatására egy kétfázisú reakció, amely az inzulin gyors, korai felszabadulásának szakaszából áll, amelyet a szekréció első fázisának neveznek (időtartama 1-3 perc) és a második fázis (25-30 perc időtartama).
Az inzulin felszabadulási mechanizmus egy többkomponensű rendszer, amelyben a cAMP és a kalciumionok játszanak szerepet. Az inzulin felszabadulási folyamatok aktiválásához az intracelluláris kalcium koncentrációja nő. A glükóz hatása alatt a kalcium mozgása az extracelluláris folyadékból a sejtbe emelkedik. A kalmodulinhoz való kötődés sebessége és a kalcium-kalmodulin komplex változás disszociációja.
A glukagon. Hamarosan a kereskedelmi inzulinkészítmények beérkezése után azt találták, hogy a hasnyálmirigy kivonatok olyan tényezőt tartalmaznak, amely hipoglikémiát okoz, glukagon. A glükagon egy olyan polipeptid, amely 29 aminosavmaradékot tartalmaz: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Phe-Val-Gln-Leu-Három-Met-Asn-Thr-CO 2H.
Hangsúlyozni kell, hogy az emberi, a sertés és a szarvasmarha glükagon azonos aminosavszekvenciával rendelkezik. Mol.m glukagon 3485 D. Kristályos formában a glukagon egy olyan trimer, amely magas másodlagos szerkezetű.
A glukagon bioszintézisének folyamatában a proglukagon először a molm. 18000 D, felezési ideje kb. 1 óra. A májban és a vesékben a glukagon metabolizmusa és lebomlása jelentkezik.
A Langerhans-szigetek a-sejtjei által kiváltott glükagon először belép az intercelluláris térbe és az intersticiális folyadékba, majd a vérbe a portálvénán keresztül a májba, ahol növeli a glikogenolízist, csökkenti a glükóz kihasználtságát és a glikogén szintézist, növeli a glükoneogenezist és a keton testek kialakulását. Ezeknek a hatásoknak a kumulatív hatása a májból származó glükóz képződésének és felszabadulásának növekedése. A perifériás szövetekben a glukagon lipolitikus hatású, fokozza a lipolízist, csökkenti a lipogenezist és a fehérjeszintézist. A lipolízist hormonérzékeny lipáz aktiválja.
Lehetséges, hogy a szervezetben a glukagon egy globulinnal társított állapotban kerül szállításra. Ez különösen magyarázza az adatokat, amelyek azt mutatják, hogy a plazma glukagon eltűnésének félideje 3 és 16 perc között van. A glukagon szabad formáit gyorsan metabolizálják és eltávolítják a vérből, míg a plazmafehérjékhez kötött glukagon lassabban metabolizálódik. A glükagon koncentrációja a portálvénában 300 és 4500 pg / ml között van, míg a perifériás vérben 90 pg / ml értéket ér el, és az arginin vagy a pancreozimin adagolására 1200 pg / ml-re nő.
A patkány máj plazmamembránjaiból izolált glukagon receptorok a glikolipoproteinek (kb. 190 000 D) közé tartoznak, és több alegységből állnak (kb. 25 000 D). A glukagon receptorok kölcsönhatásba lépnek a megfelelő hormonmal, és változó, és számos tényezőtől függ. A glukagon kötődése a receptorokhoz csökkent a hiperglukagémiával, amelyet a hosszan tartó éhezés, az inzulinhiány vagy a glükagon exogén beadása okoz. Ennek ellenére a fordított szabályozás ellenére az adenilát-cikláz glukagon hatására történő aktiválásának folyamata nem változik. Ezt a feltételt úgy érjük el, hogy a fennmaradó receptorok megnövekedett képességet szereznek a hormonral való komplexképzésre.
A glükagon fő glikogenolitikus hatása a májban van, ahol a hepatocita receptorokhoz kötődik, és aktiválja az adenilát-ciklázt, amely az ATP-t cAMP-nek konvertálja. Ezután aktiválódik a cAMP-függő protein kináz, amely stimulálja a kináz-foszforilázt. Ez utóbbi átalakítja az inaktív foszforilázt aktív formájává (foszforiláz A), amelynek hatása alatt a glikogenolízis felgyorsul. Ezzel együtt a protein kináz inaktiválja a glikogén szintázt, aminek következtében a glikogén szintézis lelassul.
A glukagon megsemmisülése a májban és a vesében történik. Az egyik adat szerint a glukagonot elpusztító enzimrendszer különbözik a glutation-inzulin-transzhidrogenáztól; másokban az inzulin-specifikus protézis mind az inzulin, mind a glukagon elpusztításában vesz részt. Körülbelül 0,5 mg / nap az a-sejtek által választott glukagon szekretálódik az epével.
Hosszú ideig úgy vélték, hogy a hasnyálmirigy-szigeteken kívül a gasztagonot a gyomor-bél traktus endokrin sejtjei alkotják, és glükagonszerű immunreaktivitásként azonosították, amelyek különböző molekulatömeggel és tulajdonságokkal rendelkeznek. A glükagonszerű immunreaktivitásnak néhány lipolitikus és glikogenolitikus tulajdonsága van, serkenti az inzulin felszabadulását, kötődik az inzulin receptorokhoz. Az ebből a kivonatból azonosított peptidet proglukagonnak vagy glygentinnek nevezzük. Csak az utóbbi években egyértelműen kimutatták, hogy a hasnyálmirigy-a-sejtekben és a bél endokrin L-sejtekben lévő proglukagon egyetlen génből származik, és az azonos mRNS mindkét szövetben fordul elő. Azonban ezekben a szövetekben a transzláció utáni feldolgozás eltérő, ami a glükagont az a-sejtekben, és a glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) a bél endokrin sejtjeiben, amely teljesen ellentétes tulajdonságokkal rendelkezik. Anabolikus hormon és stimulálja az inzulin szekréciót, elősegítve a glükóz felszívódását étkezés után. A glükagon a fentiekben leírtak szerint katabolikus hormon, és fontos az éhgyomri periódus alatt, a glikogén lebontását a májban, a glükóz felszabadulását a véráramba és a normál tartományon belüli szint fenntartását. A glükagonszerű peptid-1 tehát inkretin, és a gyomor-gátló peptid (GIP) összefüggésében az étkezés után stimulálja az inzulin szekréciót. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek beadott glükagonszerű peptid-1 helyreállítja az első és azt követő inzulinszekréciós csúcsokat, ami a szénhidrát anyagcsere normalizálódásához vezet.
Mint már említettük, a glukagon glikogenolitikus és glükonogén tulajdonságokkal rendelkezik. Ebben a tekintetben fő szerepe a szervezetben az, hogy szabályozza a májból származó glükóz képződését és felszabadulását a glükóz és a vér homeosztázisának fenntartása érdekében a központi idegrendszer szöveteinek megfelelő ellátása érdekében, amely energetikai anyagként 4 g / h sebességgel használja fel. Az A-sejtek, valamint a b-sejtek érzékenyek a vér és az extracelluláris tér glükózszintjének minimális változására, attól függően, hogy az inzulin vagy a glükagon szekréció sebessége ennek megfelelően változik. Ezeket a kapcsolatokat a 30. ábrán mutatjuk be.
30. reakcióvázlat. Az inzulin és a glukagon részvétele glükóz homeosztázisban.
Így a vérben a glükóz szintjét elsősorban az inzulin és a glukagon szekréciója támogatja. A szénhidrát bevitelének éhomi vagy korlátozó időszakában 40-48 óra elteltével a vérben lévő glukagon tartalma 50-100% -kal nő az üres gyomor koncentrációjához képest. A glukagon szekrécióban bekövetkezett változások az inzulin vérkoncentráció csökkenésével járnak, ezért az inzulin és a glükagon szintje 0,4-re csökken (normál körülmények között 3,0). A glükagonképződés növekedése a glikogenolízis és a glükoneogenezis növekedéséhez és a glikogén tárolók csökkenéséhez vezet. Az inzulin szekréció csökkenése stimulálja a lipolízist, és fokozott glükagon-szekrécióra van szükség a szabad zsírsejtek keton testekké való átalakításához. A normál állapotban, a- és b-sejtek megfelelő funkciójával, a hypoglykaemia még hosszabb éhgyomorra sem alakul ki.
A hiperglikémia csökkenti a glukagon szekrécióját, de ennek a mechanizmusnak a mechanizmusát még nem állapították meg. Vannak javaslatok arra, hogy az a-sejtek olyan specifikus gluoreceptorokat tartalmaznak, amelyek érzékenyek a vércukorszint változásaira és növelik a glukagon képződését és szekrécióját. Lehetséges, hogy a glükagon szekréció csökkenése a glükózszint növekedésével a fokozott glükózszintre adott válaszként az inzulin fokozott termelésével és felszabadulásával jár.
Az aminosavak elfogadása vagy infúziója is stimulálja a glukagon felszabadulását, miközben a szabad zsírsavak koncentrációjának növelése a vérben csökkenti a glükagon szintjét a plazmában.
A gastrointestinalis hormonok nagy hatással vannak a glukagon szekréciójára. Tehát a gasztrin, a neurotenzin és a P anyag, a bombenzin, a pancreoimin-cholecystokinin, a gyomor-gátló polipeptid, a vazoaktív bélpolipeptid fokozza a glukagon termelést, és a szekretin gátolja a felszabadulását.
A stressz és a tartós edzés során a glukagon szekréció fokozódik és csökken az inzulin felszabadulás.
Az L-DOPA bevezetése az egészséges egyénekben növeli a glükóz, az inzulin és a glukagon szintjét, valószínűleg a hypothalamusban lévő dopaminerg receptorok vagy a hasnyálmirigy-szigetek a- és b-sejtjeinek stimulálásával, míg a szerotonin gátolja az a-sejtek szekréciós aktivitását.
A szomatosztatin. Először a szomatosztatint az R. Guillemin et al. A hipofízis hormon gátolja a növekedési hormon spontán felszabadulását az elülső agyalapi mirigy szomatotrófjaiból. A fentiekben bemutattuk a szomatosztatin hipotalamusz hormon jellegzetességeit, és ismertettük annak hatásmechanizmusát. A hypothalamus mellett a szomatosztatint a Langerhans szigetének d-sejtjeiben is előállítják. Ezek a sejtek közbenső helyzetben vannak a sziget perifériáján található a-sejtek és a sziget központi részén koncentrált b-sejtek között. A D-sejtek egyedülálló (úgynevezett parakrin) funkciót hajtanak végre: helyi aktivitást hajtanak végre úgy, hogy a hormonokat közvetlenül a sejtről a sejtre szállítják. Az elektronmikroszkópos vizsgálatok kimutatták, hogy a sejtek közötti összekötő hidak lehetővé teszik a 800 D-nál kisebb molekulatömegű hormonok mozgását az egyik sejtről a másikra, esetleg anélkül, hogy egy hormon felszabadulna az extracelluláris térbe.
A Somastotin gátolja az inzulin és a glukagon kiválasztását az emberekben és állatokban. A szomatosztatin felszabadulását a leucin, az arginin, a glükóz, a pancreoimin-kolecisztokinin, a gasztrin, a gyomor-gátló polipeptid, a szekretin és a cAMP bevezetése ösztönzi. A norepinefrin és a diazoxid gátolják a szomatosztatin felszabadulását. Mint már említettük, a gyomor-bél traktusra ható szomatosztatin gátolja a gasztrin felszabadulását és a gasztrin-stimulált sósav-szekréciót, a pancreozymin-cholecystokinin felszabadulását, az epehólyag összehúzódását, a bél felszívódását és a véráramlás sebességét a gyomor-bél rendszerben.
A somatostatin stimulálása a gyomor-bélrendszeri hormonokkal, és ezzel ellentétben, a szomatosztatin gátlása a „visszacsatolás” típusával lehetővé teszi a tápanyagok felszívódásának sebességének szabályozását a gyomor-bél traktusból, figyelembe véve azok minőségi összetételét.
A táplálékbevitel a gyomor-bélrendszerben gasztrointesztinális hormonok (különösen a szomatosztatin) szekrécióját okozza, ami befolyásolja a hasnyálmirigy-készülék a- és b-sejtjeinek aktivitását, amelynek funkcionális aktivitása a vércukorszint normál tartományon belüli fenntartását célozza.
Néhány patológiában a szomatosztatin szekréciójának változása figyelhető meg. Így az elhízással és hiperglikémiával rendelkező egerekben mind a szomatosztatin tartalmának csökkenése, mind a Langerhans-szigeteken a b-sejtek számának csökkenése, és ezzel szemben az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő és d-sejtes streptozotocin b-sejtes pusztulással rendelkező patkányok esetében kimutatható. a térfogat növekedése, ami azt jelzi, hogy megnövekedett funkcionális aktivitásuk van.
A hasnyálmirigy szigetelt készülékének d-sejtekből (szomatosztatinoma) tartozó tumorainak leírása. Az ilyen daganatokban szenvedő betegek szérumában az inzulin és a glükagon szintje meredeken csökken: mérsékelt diabetes mellitus szignifikáns hiperglikémia és ketózis nélkül.
Hasnyálmirigy polipeptid. A Langerhans-szigetek PP-sejtjeiben szekretálódik, amely főként a sziget perifériáján helyezkedik el, és egy 36 aminosavból álló és egy molekulatömegű polipeptid. 4200 D. A hasnyálmirigy polipeptidet szekretáló sejtek hiperpláziáját az inzulin-függő diabetes mellitusban szenvedő személyek hasnyálmirigyében detektáltuk. Ritkábban az ilyen hiperpláziát a hasnyálmirigyben nem inzulinfüggő diabetes mellitusban találjuk.
A hasnyálmirigy polipeptid stimulálja a gyomornedv szekrécióját, de gátolja a pentagasztrin által stimulált szekrécióját, antagonizálja a kolecisztokinint és gátolja a hasnyálmirigy szekrécióját, amit a kolecisztokinin stimulál. A hasnyálmirigy polipeptid tartalma az egészséges egyének szérumában üres gyomorban körülbelül 80 pg / ml. A vegyes élelmiszerek bevitelére adott válaszként a hasnyálmirigy polipeptid szekréciójának jellegzetes kétfázisú görbéjét mutatjuk be, és a vérszérum szintje 8-10-szeresére nő a kezdeti szinthez képest. A glükóz, zsír elfogadása a hasnyálmirigy polipeptid koncentrációjának a vérben való növekedésével is jár, míg ezen anyagok intravénás beadása nem befolyásolja a hormon kiválasztását. Az atropin vagy vagotomia bevezetése blokkolja a hasnyálmirigy polipeptid szekrécióját az élelmiszer bevitelre adott válaszként, és fordítva, a vagus idegének stimulálása, valamint a gasztrin, a szekretin vagy a kolecisztokinin bevezetése a hormon szérumszintjének növekedésével jár. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a hasnyálmirigy-hormonok a hasnyálmirigy polipeptid szekréciójának szabályozásában részt vesznek a paraszimpatikus idegrendszerrel együtt. A hasnyálmirigy polipeptid hatásának metabolikus és funkcionális szempontjai még nem teljesen tiszták. A szekréció növekedését figyelték meg a hasnyálmirigy hormon-aktív tumoraiban (inzulinoma, glükagonom) Werner-Morrison-szindrómával és gastrinoma-val.